Quimio-prevención

La quimioprevención, que es un enfoque farmacológico de la intervención para detener o revertir el proceso de carcinogénesis, intenta abordar los problemas descritos anteriormente. Aunque el proceso carcinogénico puede ser impulsado por mutaciones, es evidente que existen muchas variables epigenéticas, en particular las relacionadas con la acción de moléculas reguladoras autocrinas, paracrinas y endocrinas, que también pueden ser determinantes importantes durante los 20 años (o más) de latencia antes de la invasión y metástasis. La modulación farmacológica de estas vías reguladoras, además del uso eficaz de fármacos y micronutrientes que bloquean el daño mutagénico del ADN, ofrece, por tanto, un gran potencial para la prevención del cáncer.

La credibilidad de la quimioprevención como un enfoque serio y práctico para el control del cáncer ha mejorado enormemente con la publicación, en los últimos 2 años, de los resultados de tres importantes ensayos clínicos aleatorizados en el campo del cáncer de mama. Se ha demostrado que tres agentes diferentes, a saber, tamoxifeno, raloxifeno y 4-hidroxifenilretinamida (fenretinida), son agentes eficaces para la prevención del cáncer de mama en mujeres con diversos grados de riesgo. El estudio más definitivo, con tamoxifeno, involucró a más de 13 000 mujeres de riesgo relativamente alto, aunque estaban libres de cáncer de mama invasivo detectable en el momento de su ingreso al estudio. El tamoxifeno no solo redujo significativamente la aparición posterior de cáncer de mama en el grupo tratado en su conjunto, sino que fue notablemente eficaz en mujeres con antecedentes de carcinoma lobulillar in situ o hiperplasia atípica, lo que indica que este agente puede prevenir la progresión adicional de la enfermedad establecida como lesiones preneoplásicas en la mama.

El segundo ensayo, en el que participaron más de 7000 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis conocida (pero sin factores de riesgo específicos de cáncer de mama distintos de la edad), mostró que el raloxifeno redujo drásticamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama. El tercer ensayo, con fenretinida, se realizó en una cohorte con un riesgo particularmente alto, a saber, mujeres que se habían sometido a cirugía por un cáncer de mama anterior y que, por lo tanto, tenían un riesgo excepcional de desarrollar una segunda neoplasia maligna de mama. Aunque el tratamiento con fenretinida no tuvo un efecto estadísticamente significativo en la cohorte en su conjunto sobre la incidencia de una segunda neoplasia maligna de mama, el subgrupo de mujeres premenopáusicas tratadas con fenretinida tuvo una incidencia significativamente menor de nuevos cánceres de mama que el grupo control correspondiente. Dado que el cáncer de mama premenopáusico a menudo se caracteriza por un comportamiento invasivo y metastásico particularmente agresivo y, por lo tanto, es particularmente difícil de manejar, estos resultados con fenretinida son de especial interés.

No se puede subestimar la importancia de los tres ensayos anteriores para el futuro de todo el campo de la quimioprevención. Son estudios de referencia por varias razones. En primer lugar, demuestran claramente que la forma más común de cáncer en las mujeres puede controlarse mediante un enfoque preventivo. En segundo lugar, demuestran que un enfoque racional de la prevención, basado en el uso de agentes cuyo mecanismo de acción se conoce, puede utilizarse para desarrollar fármacos para la quimioprevención. Por tanto, tanto el tamoxifeno como el raloxifeno son antagonistas del receptor de estrógeno en la mama, un órgano en el que el estrógeno es un conocido agente promotor de la carcinogénesis. El tamoxifeno y el raloxifeno se unen a ambos receptores de estrógenos (ER-α y ER-β). Además, se había demostrado de manera concluyente que el tamoxifeno y el raloxifeno previenen el cáncer de mama en modelos animales experimentales antes de que se usaran clínicamente para este propósito. Finalmente, en términos de su utilidad clínica, son buenos ejemplos del concepto de modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), ya que pueden actuar selectivamente en diferentes tejidos y órganos, ya sea como antagonistas de estrógenos (para suprimir los efectos promotores de cáncer indeseables de los estrógenos en la mama) o como agonistas de estrógenos (para mejorar los efectos estimulantes del crecimiento deseables del estrógeno en los huesos). Con respecto a su perfil general de SERM, el raloxifeno parece ser el agente superior, ya que no es uterotrófico y no causa carcinoma endometrial, como lo hace el tamoxifeno. Sin embargo, queda por determinar la eficacia relativa del tamoxifeno y el raloxifeno en la prevención del cáncer de mama en un único ensayo clínico, en el que se comparan directamente; esto está actualmente en curso en el ensayo "STAR" patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer. El tercer agente, la fenretinida, es un retinoide sintético que hace muchos años demostró ser un agente diferenciador del epitelio traqueobronquial y mamario, así como un fármaco eficaz para prevenir el cáncer de mama experimental. Existe abundante literatura sobre el uso exitoso de retinoides para prevenir el cáncer en muchos sitios epiteliales diana en animales de experimentación, así como en humanos. Curiosamente, la fenretinida y el tamoxifeno actúan sinérgicamente en la supresión de la carcinogénesis mamaria en ratas, aunque la eficacia de esta combinación para la prevención del cáncer de mama en mujeres aún no se ha determinado. Los principales beneficios que se han demostrado clínicamente con el tamoxifeno, el raloxifeno y la fenretinida contrastan notablemente con los resultados desafortunados que se han obtenido con el β-caroteno en varios ensayos de prevención. El fracaso de los ensayos de β-caroteno representa un buen ejemplo de los resultados de la introducción de supuestos agentes quimiopreventivos en ensayos clínicos antes de que existan datos mecánicos y animales adecuados para respaldar su uso en hombres y mujeres. En el caso del β-caroteno, esencialmente no hubo datos de estudios en animales de que este agente pudiera prevenir cualquier forma importante de cáncer en un animal de experimentación. El ímpetu para usar β-caroteno como agente quimiopreventivo provino de estudios epidemiológicos e, incluso en estos estudios, no hubo evidencia directa de que el β-caroteno, en lugar de una gran cantidad de otras sustancias presentes en frutas y verduras, pudiera ser responsable. para cualquier beneficio. Por lo tanto, es esencial darse cuenta de que los datos epidemiológicos por sí solos no proporcionan una base suficiente para la selección de un nuevo agente para un ensayo clínico importante de quimioprevención. El futuro de este campo dependerá del desarrollo de nuevos agentes cuyo mecanismo de acción se comprenda bien [12].